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2型糖尿病を合併する慢性腎臓病※治療におけるアンメットメディカルニーズとケレンディアの意義
※本剤の効能又は効果は「2型糖尿病を合併する慢性腎臓病 ただし、末期腎不全又は透析施行中の患者を除く。」
2型糖尿病を合併するCKDに対するケレンディアのエビデンス
Key point
- 比較的進行したCKDステージの患者を対象としたFIDELIO-DKD試験において、ケレンディアはプラセボに対し腎複合エンドポイントの発現リスクを有意に低下させた(p=0.0014a))
- 比較的早期のCKDステージの患者を対象としたFIGARO-DKD試験において、ケレンディアはプラセボに対し心血管複合エンドポイントの発現リスクを有意に低下させた(p=0.0264b))
- SGLT2阻害薬に続き、ケレンディアが治療選択肢の1つに加わり、2型糖尿病を合併するCKDの治療にパラダイムシフトがもたらされた
佐藤 直樹 先生
佐藤 2型糖尿病を合併するCKD患者を対象とした2つの国際共同第III相試験、FIDELIO-DKD試験とFIGARO-DKD試験を紹介します。両試験では全例にACE阻害薬またはARBによる標準治療を行い、ケレンディアを上乗せした際のプラセボに対する優越性を検証しています。
FIDELIO-DKD試験：比較的進行したCKDステージの患者に対するケレンディアの腎保護効果
FIDELIO-DKD試験は、主に顕性アルブミン尿を伴うCKDステージ3-4の患者が対象となったのが特徴です。主要評価項目は、腎複合エンドポイント (腎不全の発症、4週間以上持続するベースライン時点から40%以上の持続的なeGFR低下、腎臓死)としました。主な副次評価項目は心血管複合エンドポイント (心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による入院)でした。
その結果、 ケレンディアはプラセボに比べ、腎複合エンドポイントの発現リスクを18%有意に低下させました(p=0.0014a)) (図3)。さらに、心血管複合エンドポイントの発現リスクも14%有意に低下させました(p=0.0339a))。副作用はプラセボ群の15.9%に対し、ケレンディア群では22.9%に見られました。ケレンディア群で最も頻度が高い副作用は高カリウム血症で10.1%でした (表1)。
FIGARO-DKD試験：比較的早期のCKDステージの患者に対するケレンディアの心保護効果
FIGARO-DKD試験では、CKD ステージ1-2の患者や微量アルブミン尿の患者が、それぞれ約半数を占め、比較的早期のCKD患者が対象となったのが特徴です。さらに評価項目もFIDELIO-DKD試験とクロスするように検討されました。心血管複合エンドポイント(FIDELIO-DKD試験の副次評価項目)を主要評価項目に、主な副次評価項目は腎複合エンドポイント(FIDELIO-DKD試験の主要評価項目)とされました。
その結果、ケレンディアはプラセボに比べ心血管複合エンドポイントの発現リスクを13% 有意に低下させました(p=0.0264b)) (図4)。一方、腎複合エンドポイントにおいては有意差には至らなかったものの、ハザード比は0.87(95%CI 0.76-1.01) (p=0.0689b)) でした。副作用はプラセボ群の11.3%に対し、ケレンディア群では15.2%に見られました。 ケレンディア群で最も頻度が高い副作用は高カリウム血症で5.7%でした(表1)。
綿田 2つの臨床試験の結果について、循環器医の立場からはどのようにとらえられているのでしょうか。
佐藤 両試験では特に心血管複合エンドポイントのKaplan-Meier生存曲線が、腎複合エンドポイントのそれに比べ早い段階から2群間で差が開いている点に注目しています。また、FIGARO-DKD試験の主要評価項目である心血管複合エンドポイントの構成要素のうち、心不全による入院リスクが29%有意に低下しました(p=0.0043b)) (図5)。古くから心腎連関の重要性が説かれ、心不全の発症は腎臓と強く関連することが知られています4)。ケレンディアにより心腎連関の負の連鎖を遮断することによりもたらされた結果であると考えられます。
2001年にARBによる腎保護効果が示されて以降8)9)、長らく新たな治療薬がありませんでした。そして約20年の時を経てSGLT2阻害薬によって腎機能のさらなる保護が可能となりました10)11)。そして、MRの過剰活性化を介した炎症と線維化を抑制することで心腎への直接的な効果が期待できるケレンディアが治療選択肢の1つに加わりました。2型糖尿病を合併するCKDの治療にパラダイムシフトがもたらされたといえるでしょう。
- a)
- 層別Log-rank検定 (層別因子：アルブミン尿区分、地域およびeGFRのカテゴリー)
- b)
- 層別Log-rank検定 (層別因子：アルブミン尿区分、地域、eGFRのカテゴリーおよび心血管疾患既往有無)
【図3】
- ※1：
- 5. 効能又は効果に関連する注意 (抜粋) 「5.3. 日本人部分集団では、国際共同第III相試験 (試験16244)の主要評価項目の腎複合エンドポイントにおいて、本剤のプラセボに対するハザード比は0.911であった一方で、国際共同第III相試験試験 16244) の主要評価項目の構成要素の腎不全、及び国際共同第III相試験試験17530)の副次評価項目の腎複合エンドポイントにおいては、本剤のプラセボに対するハザード比が1を上回った。試験の対象となった全体集団と比べて日本人では本剤の腎不全への進展抑制効果が弱い可能性がある。」。
- ※2：
- 末期腎不全 [90日間以上の慢性透析(血液透析または腹膜透析)の開始または腎移植] 、あるいは4週間以上持続するeGFRが15mL/min/1.73m2未満に低下。
- ※3：
- 4週間以上持続するベースライン時点から40%以上の持続的なeGFR低下。
- ※4：
- 1件のイベントの発現を抑制するために必要な治療例数。Kaplan-Meier法による36ヵ月時点の累積発現率(推定値)の群間差の逆数より算出。全観察期間の中央値(32ヵ月)に最も近い評価時点の値を示す。
承認時評価資料 (Bakris GL, et al. N Engl J Med. 2020;383:2219-29.)
【図4】
- ※：
- 1件のイベントの発現を抑制するために必要な治療例数。Kaplan-Meier法による42ヵ月時点の累積発現率(推定値)の群間差の逆数より算出。全観察期間の中央値(41ヵ月)に最も近い評価時点の値を示す。
承認時評価資料 (Pitt B, et al. N Engl J Med. 2021;3852252-63)
【表1】
MedDRA version: FIGARO-DKD 23.1、FIDELIO-DKD 23.0
SAF
- ※1：
- ケレンディア群で発現の多かった副作用の上位4事象。
- ※2：
- ケレンディア群で0.1%以上認められた副作用。
承認時評価資料 (Pitt B, et al. N Engl J Med. 2021;385:2252-63./Bakris GL, et al. N Engl J Med. 2020;383:2219-29.)
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Last updated on 2023/07/24
