心腎連関におけるMR阻害の意義

　新たに登場したMRAフィネレノンは、既存のMRAと異なりステロイド骨格を持たない。そのオリジンはジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬（CCB）である。
私たちの研究で、ジヒドロピリジン系CCBのアゼルニジピンはアルドステロンと食塩水で高血圧と腎障害を惹起した片腎摘出ラットの血圧を正常化し、腎障害を改善した^７）。一方で、非選択的な降圧薬であるヒドララジン投与では血圧は正常化したものの、腎障害の病態改善は不十分であった。この結果から、ジヒドロピリジン系CCBには降圧以外に腎保護に働く作用があることが示唆された。また、ジヒドロピリジン系CCBはMRのリガンドポケットに入り込み、アルドステロンの作用をブロックするとの報告もある^８）ことから、ジヒドロピリジン系CCBはMRとアルドステロンの結合を阻害しMRの過剰な活性化を抑制することで、腎保護に寄与すると考えられた。このジヒドロピリジン系CCBであるニフェジピンをリード化合物として誕生したのがフィネレノンである。
　非ステロイド型MRAフィネレノンの薬理学的特徴として、MRへの高い選択性が挙げられる。アンドロゲン受容体やグルココルチコイド受容体、プロゲステロン受容体、エストロゲン受容体に対する50％阻害濃度（IC₅₀）は約10,000nMであるのに対し、MRに対するIC₅₀は17nMであった^９）。ラットを用いた検討では、腎臓組織と心臓組織に均等に高濃度で分布するという薬物動態学的特徴も見られた^10）。
　MRはアルドステロンと結合すると核内に移行して転写因子として働き、さまざまな遺伝子の発現を誘導または抑制する。MRAはMRとアルドステロンとの結合を阻害してMRの転写因子としての機能を抑制するが、影響を受ける遺伝子の種類は薬剤によって異なることが報告されている。MRが発現したヒト尿細管細胞にアルドステロンを投与し、フィネレノンとスピロノラクトンが遺伝子発現にどのような影響を与えるのかを調べた研究では、どちらか一方の薬剤のみによって発現の誘導あるいは抑制を阻害される遺伝子の存在が明らかとなった。特に、アルドステロンによって発現が誘導された143個の遺伝子のうち29個がフィネレノンでのみ阻害され、その多くは炎症や線維化に関わる遺伝子であった（図2）^11）。また、末梢臓器障害を伴うDOCA-salt誘発高血圧ラットモデルにフィネレノンを投与し、収縮期血圧および腎皮質におけるアルドステロン依存性の炎症、線維化およびリモデリングのマーカー遺伝子の発現を検討した研究では、フィネレノンが収縮期血圧に影響を及ぼさない用量で、腎臓の炎症、線維化およびリモデリングマーカー遺伝子であるプラスミノーゲン活性化抑制因子-1（PAI-1）やオステオポンチン、マトリックスメタロプロテイナーゼ-2（MMP-2）の発現を用量依存的に低下させた^10）。
　このように、非ステロイド型MRAであるフィネレノンはMRに選択的に作用し、炎症や線維化を引き起こすMRの過剰活性化を抑えることで、臓器障害の発症や進展の抑制に効果を示す薬剤として期待される。